Точная причина развития рассеянного склероза (PC) до настоящего времени остается во многом неизвестной, не смотря на существование множества гипотез и предположений. Принято считать, что PC относится к мультифакторным заболеваниям, для его развития необходима как генетическая предрасположенность, так и воздействие внешних факторов. Не вызывает сомнения значение наследственной предрасположенности к заболеванию, что подтверждается существенно большей распространенностью PC среди родственников больного.
Установлено, что PC – мультигенное заболевание, причем вклад отдельных локусов варьирует в разных этнических группах. Наиболее устойчива в большинстве популяций ассоциация повышенного риска развития РС с некоторыми наборами аллельного полиморфизма генов на хромосоме 6, кодирующих и определяющих свойства главного комплекса гистосовместимости II типа (МНС II), цитокинов, иммуноглобулинов, миелина и т.д.
Среди европеоидов наиболее сильная ассоциация обнаружена с набором аллелей (гаплотипом) HLA-DRB1 1501. Возможно, что эффект этого гена модифицируется под воздействием других генов, а также различных факторов внешней среды. Носительство одного гаплотипа (гетерозиготность) повышает риск возникновения PC в 2–3 раза, а двух таких гаплотипов (гомозиготность) – в 4–6 раз по сравнению с лицами, у которых данного аллеля нет. В последние годы был выявлен ряд других локусов, ассоциированных с риском развития РС. В исследовании, проводившемся Международным консорциумом по генетике PC и охватывавшем более 20 тыс. пациентов с PC, выявлено более 250 генетических вариаций, связанных с PC.
Большая часть аллелей риска, связанных с PC, имеют отношение к функции иммунной системы. Генетический фон конкретного человека может объяснять и различную реакцию на иммунотерапию, сейчас в этом направлении проводятся фармакогенетические исследования. Новое направление исследований – изучение эпигенетических механизмов регуляции наследственных факторов, таких как метилирование ДНК, модификация гистонов и модуляция экспрессии с участием микроРНК.
Установлено, что риск развития РС у лиц, мигрировавших из области с высокой частотой заболевания в область с низкой, остается высоким, если переезд произошел после периода пубертата, и снижается, если перемещение было в раннем детстве. В связи с этим сформулирована гипотеза, что повышенная инсоляция в детстве и в подростковом периоде влияет на риск развития РС в дальнейшем. Аналогичный феномен (недостаток инсоляции при беременности), вероятно, объясняет роль «сезона рождения»: в странах Северного полушария у лиц, рожденных весной (в апреле), риск развития PC выше, чем у лиц, рожденных осенью (октябрь).
В последнее десятилетие всё большее значение в патогенезе РС придают дефициту витамина D вследствие недостаточной инсоляции или его недостатка в пище в критические периоды формирования иммунной системы. Ультрафиолетовое излучение является главным источником витамина D, однако в популяциях, получающих ультрафиолет в недостаточном количестве, но употребляющих в пищу много продуктов, богатых витамином D (например, жирной рыбы), распространенность PC ниже, чем могло бы быть при данной широте. Предполагается, что хронический дефицит витамина D сопряжен с возрастанием риска аутоиммунной атаки нервной системы.
Из других факторов внешней среды большое значение в развитии РС имеют инфекции. Установлено, что риск обострения РС повышается во время инфекционных заболеваний и в течение нескольких недель после их окончания. Предполагают, что инфекции играют роль триггерного фактора, воздействуя на генетически предрасположенного субъекта в критические периоды. В то же время до настоящего времени не существует убедительных доказательств прямой связи между РС и каким-либо возбудителем, или он пока неизвестен.
Существует много сообщений об ассоциации РС и некоторых инфекций. Например, выявлен повышенный риск развития РС после инфекционного мононуклеоза; причем заболевание очень редко развивается у лиц, у которых нет признаков инфицирования вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ). Высокий титр и повышенная аффинность антител (АТ) к ВЭБ может быть фактором риска развития РС в детском возрасте. Вирус герпеса типа 6 был обнаружен в очагах демиелинизации, а АТ к нему в высоких титрах – у части больных РС. Помимо герпес-вирусов в качестве возможных «возбудителей» РС также предполагаются Chlamydia pneumoniae, вирусы кори и других детских инфекций, ретровирусы и др. Наиболее вероятно, что ВЭБ, ретровирусы и другие инфекционные агенты участвуют в изменении иммунорегуляции у предрасположенных к заболеванию лиц.
Из других факторов риска следует упомянуть курение. Риск PC существенно выше у тех, кто когда-либо курил, по сравнению с теми, кто не курил никогда, при этом риск напрямую связан с длительностью и интенсивностью курения. Курение также является фактором, связанным с более тяжелым клиническим течением РС. Один из возможных механизмов влияния курения – эпигенетический, в частности изменение профилей ДНК-метилирования.
Показаны изменения состава микробиома кишечника у больных РС, что может быть связано и с особенностями диеты, и с приемом антибиотиков в детском возрасте. Различные изменения микробиома связаны и с тяжестью, и с активностью заболевания.
Все это позволяет говорить о РС как о «болезни цивилизации». Многие внешние факторы, урбанизация, изменения стиля жизни, питания, экологических и социальных факторов, приближающих их к западноевропейскому образу жизни, могут быть связаны с повсеместным нарастанием числа случаев РС.
Проведено множество эпидемиологических исследований, посвященных изучению других возможных факторов риска РС, начиная от вполне традиционных, таких как бытовые и профессиональные интоксикации, особенности диеты, и заканчивая весьма необычными, чью предполагаемую ассоциацию с заболеванием обосновать сложно.